科技日報記者?劉霞

傳統抗生素會使細菌產生耐藥性，耐藥性的產生使正常劑量的抗生素不再發揮應有的殺菌效果，甚至使藥物無效，對人們的健康構成了日益嚴重的威脅。2019年，對抗生素產生耐藥性的“超級細菌”直接導致全球約127萬人死亡。

美國趣味科學網站近日報道，科學家正在研究超越傳統抗生素的方法，尋找不會助長“超級細菌”崛起的新武器，包括能殺死細菌的病毒、在原核細胞中發現的CRISPR、能殺死細菌的分子等，其中一些已在患者身上開展了測試。

利用噬菌體對抗細菌

噬菌體（綠黃色）攻擊細菌（藍色）。
圖片來源：物理學家組織網

1928年發現青霉素之前，抗生素的一種“替身”被首次提出，這就是所謂的噬菌體療法。噬菌體是能夠感染細菌的病毒，通常通過入侵細菌的細胞并從內部將其分裂來殺死細菌。

噬菌體還可迫使細菌“繳械投降”。大腸桿菌體內有一種作為“外排泵”的蛋白質，可以將抗生素泵出細胞。為滲透進大腸桿菌體內，噬菌體會利用“外排泵”，如果大腸桿菌試圖改變這種泵來躲避噬菌體的攻擊，就會降低其泵出抗生素的能力。

耶魯大學噬菌體生物學與治療中心主任保羅·特納指出，與抗生素不同，細菌不太可能對噬菌體療法產生廣泛的耐藥性，因為噬菌體的標靶甚至比窄譜抗生素還要窄得多，僅僅靶向一種或幾種菌株中發現的蛋白質。此外，盡管目標細菌仍然可進化出針對單個噬菌體的耐藥性，但通過選擇正確的噬菌體組合，可使細菌的毒力降低或對抗生素的易感性增加。

用“基因魔剪”增強噬菌體

CRISPR-Cas系統可以在精確位置剪切DNA。圖為一種Cas酶（深粉色）正準備切割目標DNA鏈（藍色），切割點為黃色。
圖片來源：趣味科學網站

有“基因魔剪”之稱的CRISPR技術作為一種強大的基因編輯工具聞名于世，它實際上改編自許多細菌中發現的免疫系統：CRISPR-Cas，科學家正在探索使用CRISPR-Cas來切割細菌細胞的DNA。

這一方法的真正魅力在于它是一種序列特異性工具，這意味著它只靶向目標DNA，而不是其他細菌中存在的序列。因此，一旦在患者身上施用，CRISPR就會進入、攻擊并殺死那些擁有特定序列的細胞。

如何將CRISPR-Cas導入正確的細菌體內？多個研究團隊正在測試不同的遞送方法，但目前最好的策略似乎是將CRISPR機制裝載到感染目標細菌的噬菌體中。美國一家生物技術公司目前正在約800名受試者身上測試CRISPR增強的噬菌體療法，這種方法結合了噬菌體的殺菌能力與CRISPR-Cas破壞細菌基因的能力。與無CRISPR的噬菌體療法一樣，科學家需要確定該療法的安全性以及適當的劑量。

設計分子殺死細菌

除了噬菌體和CRISPR，科學家也在開發其他抗生素替代品，如殺菌肽（蛋白質組成的短鏈）和酶（啟動化學反應的特殊蛋白質），這些分子可以通過靶向不易對其攻擊產生抵抗力的細菌蛋白質，殺死范圍非常窄的細菌。

實驗室制造的肽核酸（PNA）分子是最有前途的候選者之一。這些分子可被編程，阻止細菌細胞構建對其生存至關重要的蛋白質。PNA通過鎖定特定的信使核糖核酸（mRNA）來實現這一點，mRNA是攜帶構建蛋白質指令的遺傳分子。不過，PNA自身無法進入細菌細胞內，因此通常需要附著在其他容易穿過細菌細胞壁的肽上，“搭便車”進入細菌細胞。

通過靶向細胞在不傷害自身的情況下無法改變的蛋白質，PNA可以避免引發耐藥性。科學家還可以對這些分子進行遺傳編輯，使其靶向直接導致抗生素耐藥性的蛋白質。

被稱為溶素的酶是另一種有前景的治療選擇。在自然界中，噬菌體使用溶素從內部分裂細菌。它們就像小刀，切開細菌細胞的外壁，露出細菌的“內臟”。這些“分子小刀”不太可能引發耐藥性，因為細菌不能輕易改變溶素靶向的基本細胞壁成分。

溶素在與細菌“狹路相逢”時會迅速殺死細菌，而且它們可精準殺死某些類型的細菌，對其他類型的細菌則“視而不見”。此外，科學家可以在實驗室中對溶素進行調整，改變它們靶向的細菌，增強它們的效力并提高它們在細菌體內的耐久性。